近日，研究院李天龙青年科学家工作室在实体瘤铜死亡-免疫联合治疗领域取得重要进展。研究团队成功研发了一种可编程时序响应微机器人（PTRM）系统。该系统可通过口服给药途径，在外部磁场智能导航下穿越胃酸屏障，于结直肠癌病灶处自主执行分阶段释药程序，通过铜死亡诱导与免疫治疗的精准时序协同实现强效抗肿瘤效应。相关研究成果以《Programmable multifunctional microrobots for synergistic cuproptosis-immunotherapy》为题，发表于National Science Review。
研究背景
结直肠癌是全球死亡率第二的恶性肿瘤，传统放化疗与免疫治疗长期面临靶向性不足、毒副作用大的瓶颈。特别是 “冷肿瘤” 状态下免疫细胞浸润匮乏，单一免疫检查点抑制剂疗效有限；而铜死亡作为新型细胞死亡方式，可通过释放损伤相关分子模式招募免疫细胞，为免疫治疗创造有利条件，但现有给药系统难以实现多药物的时序控释，无法匹配 “先重塑肿瘤微环境、后激活免疫”的生物学进程。与此同时，口服给药途径需克服胃酸降解、肠道高粘度多褶皱等生理屏障，进一步提升了精准递药的难度。
成果简介
针对这一系列难题，通过PH智能响应壳-核结构设计、药物与磁性纳米粒子区室化包载及内核时序智能调控，构建了可编程时序响应型微机器（PTRM）。其可在外磁场精准驱控下穿越胃酸屏障、靶向肠道病灶，于碱性环境触发活化，通过精准调控交联密度内置“定时程序”，实现智能可控多相释药，时序介导铜死亡诱导与免疫检查点阻断的协同效应。
图1. 面向消化道肿瘤的可编程时序响应微机器人
该可编程微机器人具备优异的磁控运动能力与肠道环境适应性。在旋转磁场驱动下，微机器人可在模拟胃液与肠液中保持高效推进，即使在高粘度、多褶皱的真实胃肠道组织表面，仍能维持稳定的运动速度并完成精准转向。该系统内置“计时器”，通过精准调控双明胶内核的交联密度，实现精细可调的双相药物释放动力学。第一阶段按程序释放伊利司莫，诱导肿瘤细胞发生铜死亡，通过招募浸润性免疫细胞完成肿瘤微环境（TME）的“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变。经过精确调控的5.5小时间隔后，第二阶段释放PD 1抑制剂激活上述免疫细胞，进而放大免疫原性细胞死亡（ICD）效应。
图2. 微机器人可拓展性、磁控运动能力及疗效
该研究突破了口服微纳机器人多药时序控释的技术瓶颈，构建的可编程微机器人平台具备高度可扩展性，最多可支持六核结构实现多阶段药物释放，为多种难治性肿瘤的联合治疗提供了通用型技术载体。体内实验显示，经口服给药后，磁控导航可显著提升微机器人在盲肠肿瘤部位的富集效率，12小时时肿瘤区域荧光信号强度为无磁控组的12.5倍；针对转移性结直肠癌，通过分次给药与分步靶向操作，还可实现对多个转移病灶的精准递药。时序控释的治疗机制与抗肿瘤效果得到了系统验证。微机器人抵达病灶后，低交联内核率先释放铜死亡诱导剂埃莱斯莫洛（Elesclomol），通过诱导DLAT蛋白寡聚化、破坏线粒体铜稳态触发肿瘤细胞铜死亡，同时释放大量损伤相关分子模式招募免疫细胞浸润，将 “冷肿瘤” 转化为 “热肿瘤”；经过精准调控的5.5小时间隔后，高交联内核释放PD-1抑制剂，解除免疫抑制并激活浸润免疫细胞，放大免疫原性细胞死亡效应。在小鼠原位结直肠癌模型中，治疗后肿瘤生物发光信号降低约92%，小鼠生存期显著延长。
研究院李天龙教授、机器人技术与系统全国重点实验室赵杰教授、哈尔滨医科大学第一附属医院常浩教授、剑桥大学纪凤同教授为论文共同通讯作者，研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、龙江科技英才春雁支持计划等资助。
论文链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwag491
文稿：李天龙青年科学家工作室，责任编辑：孙铭锌，审核：徐榕滨
