近日，研究院李天龙青年科学家工作室在实体瘤精准治疗领域取得重要进展。研究团队成功研发了一种基于天然CD5+树突状细胞的工程化微机器人系统，该系统可通过外源性磁场调控实现血管内精准导航，深入实体肿瘤组织级联激活原位免疫细胞，为实体瘤精准免疫治疗提供了一种新的策略。相关研究成果以《CD5+ dendritic cell robots mediated in situ immunocyte activation》为题，发表于国际顶级学术期刊Science Advances。
研究背景
免疫细胞微机器人是精准医学领域的前沿方向，其融合了活细胞的天然趋化能力、免疫伪装特性与生物相容性，同时兼具人工载体可控驱动及载荷装载的优势。但基于细胞的传统递送平台，在高度免疫抑制的实体肿瘤微环境中容易出现功能耗竭、原位激活不足的问题，或是在过继转移过程中存在引发全身性炎症的风险。因此，要让细胞杂化微机器人既能在强免疫抑制环境下实现高效的原位免疫激活，又能规避其在体内全身转运过程中的炎症风险，仍是其走向临床转化所面临的一项关键科学与工程难题。
成果简介
针对这一难题，研究团队选取免疫刺激潜能更强的CD5+树突状细胞作为生物载体，通过三步工程化策略构建微机器人：先合成负载四氧化三铁的PLGA磁性纳米颗粒，再包裹肿瘤细胞膜制备同源靶向载体，最终由CD5+树突状细胞吞噬内化，并预封闭细胞表面PD-L1以解除免疫抑制。肿瘤细胞膜包被既提升了磁性颗粒的吞噬效率，还携带完整肿瘤抗原，可驱动树突状细胞成熟并上调抗原呈递相关分子，具备强效的原位免疫激活能力。
该研究打破了传统免疫细胞微机器人依赖自身细胞毒性的治疗范式，将治疗重心从“外源性杀伤细胞递送”转向 “内源性免疫细胞原位激活”，既规避了过继免疫治疗的全身炎症风险，又破解了免疫抑制微环境导致的细胞功能耗竭难题，为实体瘤精准免疫治疗提供了新的技术路线。
图文导读
图1. 面向实体瘤治疗的CD5+树突细胞机器人原位免疫激活研究
该机器人通过对天然CD5⁺树突状细胞进行工程改造，使其能够吞噬包被肿瘤细胞膜的磁性纳米颗粒。预先封闭CD5⁺细胞表面的程序性死亡配体 1（PD L1），以此提升免疫激活能力。在外加可切换旋转/锥形磁场的作用下，CD5⁺树突状细胞机器人在血管内形成链状聚集体实现逆流运动，或形成带状聚集体实现顺流运动，从而能够在肠道靶位点精准聚集。随后，该机器人顺着肿瘤趋化因子梯度定向移动，借助正向趋化作用穿透细胞外基质屏障，深度浸润至肿瘤组织内部，并触发固有免疫细胞的级联激活。与依靠自身介导细胞毒性的传统细胞微机器人疗法不同，这套CD5⁺树突状细胞机器人系统通过重编程肿瘤微环境内的固有免疫细胞，实现持久的抗肿瘤免疫应答。
图2. CD5+树突细胞机器人血管内运动、肿瘤趋化运动、体内运动及疗效
在运动调控层面，该微机器人系统实现了多模态集群运动的可编程切换，可适配血管内复杂流体环境。锥形磁场下，微机器人自组装为带状集群完成高效顺流迁移；旋转磁场下则组装为链状集群，通过贴壁运动降低血流阻力，实现逆血流上行。结合肿瘤趋化因子诱导的天然阿米巴趋化能力，该系统形成“磁控靶向富集+趋化深部浸润”的双重响应导航机制，既能在磁场引导下快速聚集于肠道肿瘤区域，又能主动穿透细胞外基质屏障，深入肿瘤核心区域发挥作用。体外与体内实验系统验证了该系统的强效治疗作用与良好安全性。体外实验显示，该微机器人的免疫激活能力显著优于传统树突状细胞，可有效诱导CD8+细胞毒性T细胞增殖、促进巨噬细胞向抗肿瘤M1型极化，并大量分泌抗肿瘤细胞因子。在小鼠原位结直肠癌模型中，单次注射联合磁控导航即可使肿瘤生物发光信号降低90%以上，显著抑制肿瘤增殖并延长荷瘤小鼠生存期。
研究院李天龙教授、机器人技术与系统全国重点实验室赵杰教授、新加坡国立大学孙猛猛教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院崔瑛教授为论文共同通讯作者，研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、春雁计划等项目的资助。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee5305
文稿：李天龙青年科学家工作室，责任编辑：孙铭锌，审核：徐榕滨
